
Sinh viên Peter Parker (Tobey Maguire), nhận ra mình vướng vào một mớ phức tạp: phải đối mặt với tên tội phạm độc ác, khao khát từ bỏ cuộc sống bí mật vì người con gái anh yêu. Tiếp nối thành công từ siêu phẩm Người Nhện, trong Người Nhện 2, người anh hùng này phải đối đầu với một thế lực hắc ám, Tiến sĩ Octavius, còn gọi là Tiến sĩ Ock. Những thí nghiệm thất bại đã biến hắn thành sinh vật giống bạch tuộc. Peter phải lựa chọn giữa việc dành cả đời chống lại thế lực tàn ác trong vai Người Nhện hay từ bỏ tất cả để sống với tình yêu của đời mình, Mary Jane Watson, người mà anh chia tay 2 năm trước.